王林辉：肾癌综合治疗

从医二十余年来，王林辉不满足于仅仅做个技艺精湛的“开刀匠”，他更希望成为一个“临床科学家”。他认为，对于肾癌，只有找到病因才能进行正确的宣教、预防。同时，研究肿瘤的复发、转移、放疗、化疗，进一步研究药物靶向治疗。王林辉，1966年出生，主任医师、教授，博士生导师，现任第二军医大学长征医院泌尿外科主任，第二军医大学肾癌专病诊治中心负责人。他认为，医学发展离不开互联网和大数据。作为一个泌尿外科医生，王林辉对待肾肿瘤，从不是简单地“一切了之”，而是想揭示肿瘤形成发展的背后真相。近日，他所在的课题组与王红阳院士研究组合作，发现了一条介导肾癌靶向药物耐药形成的新型长链非编码RNA，使晚期肾癌患者接受更加精准化治疗成为可能。5月11日，这一研究成果发表在国际权威学术期刊《肿瘤细胞》上。从医二十余年来，王林辉不满足于仅仅做个技艺精湛的“开刀匠”，他更希望成为一个“临床科学家”。他说：“一个医生瞄准一个疾病就要研究透，我的研究从肾癌的治疗向两头发展，追溯到源头，为什么会产生肾癌？只有找到病因才能进行正确的宣教、预防。其次，向疾病的下游深入，从肾癌手术结束后病人康复预后中发现问题，研究肿瘤的复发、转移、放疗、化疗，进一步研究药物靶向治疗。尤其在大数据时代，如何建立数字化的随访记录，对于疾病的深入研究至关重要。” 泌尿手术微创化随着腹腔镜技术的发展，微创化已经成为外科发展的大趋势。王林辉在国内较早开展泌尿系统疾病的微创治疗，尤其在单孔腹腔镜手术上经验丰富。对于泌尿系统疾病的微创化治疗，王林辉首先澄清了微创的概念。他说：“微创是个技术概念，浅层概念是体表皮肤切口小，从开放手术的巴掌长的大切口，到腹腔镜最初指头大小的三四个小孔，再到现在的单孔腹腔镜手术指甲盖大小的微切口，切口做得越来越小。而深层的概念是病人机体的创伤小、恢复快，这才是真正的微创意义，不能一味追求表面的切口微创而加重机体整体的创伤，如果仅仅为了切口小，而造成手术难度大、时间长、并发症多，给病人造成内部机能更大的创伤，那就不是真正意义上的微创。” 由于泌尿系统的自然腔道构造，泌尿系统疾病的微创治疗具有特殊优势。王林辉说：“人体的泌尿系统是个天然腔道……泌尿系微创治疗正是利用这个自然腔道逆行而上，从尿道到膀胱再到输尿管，最终到肾脏，达到微创甚至无创治疗的效果。” 遇到无法进行经腔道微创手术时，泌尿外科则采取另一种微创技术即腹腔镜微创手术。王林辉在微创技术上不断精益求精，2008年他在国内开展第一例单孔腹腔镜的肾切除，目前已完成400多例单孔腹腔镜手术，手术量居全国第一。同时他还与国际著名微创中心合作，近三年来每年与美国克利夫兰医学中心做跨洋实时学术交流，进行手术演示互动交流。王林辉说：“所谓单孔，是沿肚脐眼边缘做一个单一的弧形小切口，从这个孔进入体内把病灶切除。由于利用肚脐周边皮肤天然的皱褶，如果病人不说的话根本看不出来手术刀疤，对于一个年轻爱美的人来说，这一点显得十分重要了。” 在王林辉的印象中，曾有一个舞蹈演员做了单孔手术后，身体没有留下任何疤痕，舞蹈事业得以延续。当然，单孔手术并不是所有人都适合，它也是有适应证的，如肾癌根治手术、无功能肾脏切除、肾上腺肿瘤的切除、特殊肾囊肿等。相比于普通的三孔腹腔镜手术，单孔手术的创伤更小，难度更高。王林辉说，“单孔腹腔镜手术最大的问题是筷子效应，一般三孔手术，有一个腹腔镜孔，两个操作孔，两个操作孔之间有一定的距离和角度，器械不容易‘打架’，这样操作起来非常方便。而单孔腹腔镜手术，两个操作臂和腹腔镜都从一个孔进入体内，就像用筷子在啤酒瓶里夹豆子一样困难，因此手术中需要使用特殊的可变弯曲器械进行操作，还需要长期的训练。” 目前，王林辉所在团队已经获得课题资助，联合几家医院研究单孔腹腔镜微创手术的适应证、治疗规范，并研发设备。王林辉还在研究经自然腔道的微创手术。何为经自然腔道的微创手术？王林辉解释，“一些人群对于体表的伤口特别在意或者病人本身病情需要，对于这类人群我们可以做到无需切口，经过人体自然腔道进行微创手术。比如胃镜从口腔进入，深入到胃里打洞，然后在腹腔里做手术。或者经过阴道穿过子宫，或者经肛门直肠打孔进入体内做手术。此类手术只针对有需求的特殊人群，必须严格按照医学伦理、病人实际病情和个体要求来实施。比如有的人已经做过好几次手术，肚子、腰部都开过刀，如果按照传统方法再进入，会碰到组织器官粘连、脏器损伤、解剖结构不清楚等很多问题。所以我们要找一条没有被前几次手术利用过的路径，反而有利于手术完成。” 微创手术的另一大分支，则是当今世界微创手术中的顶尖技术——机器人手术。自从2012年长海医院泌尿外科引进达芬奇手术机器人以来，王林辉已经完成了400多例机器人手术，在国内领先。尤其在肾脏肿瘤的保肾手术方面经验丰富，共完成了260多例的机器人保肾手术，成为国内完成此类手术最多的专家之一。所谓肾脏肿瘤保肾手术，是指将肾脏肿瘤彻底切除，而将肾脏保留下来，对于医生来说手术难度更高，“如果把肾脏比喻成西瓜，把整个西瓜切除很容易，而要把西瓜开一个口挖一块下来，西瓜汁就要从开口的地方淌出来。肾脏保肾手术比切西瓜复杂得多，由于肾脏血供丰富，和修水管一样手术中要关掉供血的‘阀门’，肾脏没有血供应的时间越长，功能受损就越严重，所以手术需要争分夺秒，手术中既要彻底切除肿瘤，又要把创面缝好防止出血，速度一定要快，而机器人手术在提高手术效率上有着独特的优势。” 王林辉认为，机器人手术的三大特点，使外科手术变得更精准、更安全、更高效。第一，三维立体放大的视觉效果，手术视野放大5-10倍，视野更清晰，手术更精准。第二，机器人手术可以远程控制，机械臂360度弯曲旋转，可以做一些人手达不到的切除、重建、缝合的复杂动作。更重要的是区别于人手，机械臂在手术中不会颤抖，因此手术更加稳定和精准。第三，可搭配先进的辅助设备，如心电监护、术中B超定位、荧光显影等，能够让手术更安全、更高效。但是，与人手操作相比，机械臂有一个缺点就是缺乏触觉，得依靠大量的训练培养手术“第六感”。王林辉笑笑说：“刚开始机器人手术时，力度掌握不好，打结时总是把线打断了，时间长了就获得一种感觉，力度大小刚刚好，打结再也不会打断线了。” 肾癌靶药研究肾癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，在中国，肾癌发病率在过去20年间，以平均每年6.5%的速度持续增长，已经位列泌尿系统肿瘤的第二位。自研究生阶段起，王林辉就将研究领域锁定为肾癌。2001年博士毕业论文“肾癌研究”获得上海市科技进步二等奖。王林辉说，对肾脏肿瘤的综合治疗，除了外科手术，还有化疗、放疗、靶向治疗、免疫疗法、冷冻消融术等七八种综合治疗方法，要针对不同的人采取个体化的治疗手段。“比如有一些老年人心脏功能不好，不能耐受手术，可以采取冷冻消融术，用液态制冷剂把肿瘤冷冻到零下170摄氏度，然后瞬间升温，使肿瘤细胞坏死。相比以往的射频消融术而言，冷冻消融术中患者因不用耐受高温而减少疼痛。” 有别于其他肿瘤，肾癌对放化疗均不敏感，近年来小分子靶向药物的问世，让人们对晚期肾癌的治疗看到了新的希望。如果把传统的放化疗比作“万箭齐发，狂轰滥炸”，那么靶向治疗即为“精确制导，定点清除”。靶向药物为患者带来的获益显而易见，但在临床实践中，由于缺乏有效预测药物敏感性的标志物，无法预先判断某个患者对于靶向药物能否收益；另一方面耐药现象频发，尚无逆转耐药的方法。晚期肾癌为什么会出现耐药问题？王林辉解释，“靶向药物的耐药，大多数是获得性耐药。一般服药刚开始三个月到半年的效果很好，肿瘤明显缩小甚至消失，但是时间久了就慢慢出现耐药性，效果不行了。耐药的机理是什么？靶向药物必须与靶点结合才能起作用，因为肿瘤有逃逸功能，被靶向药物打击后，其余的肿瘤细胞会不断‘进化’，只要变化表面信号，靶向药物就找不到靶点了。比如你射击瞄准一个红色衣服很容易，如果肿瘤换成了迷彩服，你就很难找到目标了。” 为了改变这一状况，近些年王林辉肾癌课题组与王红阳院士联合研究团队将目光聚焦到长链非编码RNA，并在肾癌组织和血浆中发现了一条新型的长链非编码RNA，并将其命名为lncARSR。研究发现在不同肾癌患者体内lncARSR含量不同，lncARSR含量较低的患者对靶向药物舒尼替尼治疗效果较好，反之，lncARSR含量较高的患者疗效欠佳。据此，研究组提出可将lncARSR作为预测肾癌患者靶药舒尼替尼治疗疗效的组织学和血清学标志物。课题组进一步研究发现，通过使用靶向抑制AXL和c-MET的小分子药物，可恢复耐药性肾癌对舒尼替尼的敏感性。王林辉表示，“在不久的将来，晚期肾癌患者在接受靶向药物治疗前，在门诊抽血化验就能预先评估靶向药物治疗是否有效，这将大大减少患者的经济负担和药物不良反应的发生。” 医学大数据时代自上世纪90年代从第二军医大学毕业后，王林辉就在长海医院泌尿科做住院医生，从那时起便一直跟随着孙颖浩院士。 “那个时候大家都很能吃苦，每天从早上忙到晚上12点。每周有三四个晚上，科里讨论课题到次日凌晨。我做住院医生的时候，24小时在医院呆着，一个人管理20多张床位，夏天没有空调，冬天没暖气。”王林辉回忆道。在岁月磨砺下，王林辉在长海医院奋斗了二十来年，打下了泌尿外科微创技术的基础，选定了肾癌专病方向。人到中年，王林辉又来到长征医院，开始人生下半场的新一轮创业。一年前，王林辉上任之初，首先统一了科室全体人员对学科发展的认识，制定了科室发展方向。他建立了肾癌、前列腺疾病、结石、男科等亚专业，每个亚专业都有带头人和课题，并建立学科发展规划：要达到军内领先、国内先进，肾癌的临床及基础研究要在全国领先。 “工欲善其事必先利其器”，王林辉整改了门诊、手术室的硬件条件，目前长征医院泌尿外科已经能够开展单孔腹腔镜、3D立体腹腔镜、体外冲击波碎石、盆底外科手术等多种先进手术，并在今年下半年即将引进达芬奇机器人手术系统。为了让病人在治疗康复中有个舒适安心的环境，他还重新装修了病房。一个学科的发展，不仅仅是埋头做手术，还要开展科学研究，寻找攻克疾病的新方法。在王林辉的推动下，每个亚专业的医生都有自己的科研课题，学术活动逐渐与国际接轨。很多年轻医生不明白，硬着头皮开始做，久而久之，研究疾病的前沿已经变成了自己内在的需求。如今进入大数据时代，王林辉敏锐地意识到，在这个时代背景下，医学发展离不开互联网和大数据。王林辉引进了一个随访数据系统，专设一个专员负责将患者随访资料输入数据库里，病人术后的每个复查的时间节点，随访系统都会通过短信、人工电话提醒病人，病人的治疗随访就能做到个性化和精准化。 “现在这个病人资料数据库刚刚开始建立，目前很多数据录入仍然依靠人工，希望今后医院的挂号、检查窗口可以对接到这个端口，抽血、CT检查结果可以自动录入到患者资料库里。今后包括医疗标本、病理的管理，都能做到自动化。只有与国际接轨，你的数据才能更加全面和权威。”王林辉说。录入编辑：王建亮

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