吉训明教授：缺血适应与脑血管病防治

尼采曾说过“不能毁灭我们的打击，一定会让我们变得更强大”，这句话同样适用于心脑血管病的防治之中。10 月10 日～10 月13 日，第三十届长城国际心脏病学会议（GW-ICC）在北京国家会议中心盛大召开。海内外 2 万余名心血管领域专家、学者齐聚一堂。会议期间，来自首都医科大学宣武医院的吉训明教授以《缺血适应与脑血管病防治》为题进行了精彩报告。详情如下：

首都医科大学宣武医院吉训明教授

目前我国已经快速进入老年化社会，以心脑血管病为首的重大慢病约占居民死亡病因的50%，每年有超过350万人死于心脑血管病。而脑血管病即脑卒中的致残率超过75%，社会负担和经济危害更大，我国慢病防治任务艰巨。研究表明，心梗、脑梗、慢阻肺和癌症与肌体缺血、缺氧相关。那么能否通过有效的干预让人体适应缺血、缺氧，从而降低缺血、缺氧导致的疾病损害呢？美国卒中学会（ASA）官方期刊曾发表研究表明：在脑梗死发生前，有反复“小中风”（即短暂性脑缺血发作，TIA）的患者，与无“小中风”的患者相比，梗死面积相对较小且预后较好。这可能提示，脑组织反复、短暂的缺血缺氧，能提升脑组织抗缺血的能力。

首都医科大学低氧医学研究团队，在上世纪六十年代就开始进行低氧相关研究，经过几十年的努力提出并验证了低氧预适应(Hypoxia Preconditioning)理论。我们研究发现，将小鼠置于小瓶中并进行反复间断性的缺氧刺激，能够显著提高小鼠对缺氧的耐受能力。无独有偶，1986年Dr. Murry发表于循环杂志的研究表明，反复、间断的对心脏的一支血管进行4次5 min缺血和5 min再灌注的预适应训练，可使心脏对后续持续缺血损伤产生明显抵抗作用，将冠状动脉持续阻断后的心肌梗死范围减少75%。该现象即为缺血适应。

1.缺血适应的类型

原位缺血适应（IPC）

原位缺血适应指对要保护的靶器官施以反复间断、强度适当、非损伤性的缺血刺激训练，从而提高该器官抵御突发严重缺血打击或慢性长期缺血缺氧损伤的能力。但由于原位缺血适应临床转化应用存在可行性和安全性问题，因此，目前原位缺血适应除某些手术过程中应用外，极少应用。

远隔缺血适应（RIC）

远隔缺血适应指通过反复、间断性的肢体血流阻断刺激，利用神经传导、体液及全身炎症反应等途径，调动机体内源性保护机制，从而诱导心、脑、肝、肾、肺等脏器对缺血缺氧的耐受，提高远隔重要器官的抗缺血、缺氧损伤的能力。

远隔缺血适应不仅可以保护缺血脑组织，同时可以使脑梗死溶栓治疗效果得到进一步提升。临床研究显示，急性脑梗死患者溶栓联合远隔缺血适应训练治疗，能降低脑组织梗死风险，提高抢救治疗效果。因此，欧洲几个国家正在尝试在救护车上对患者开展远隔缺血适应治疗。远隔缺血适应

远隔缺血适应也可根据启动时间分为：

1.远隔缺血预适应(remote ischemic preconditioning，RIPC) 即在缺血事件发生前应用的远隔缺血适应。

2.远隔缺血期适应(remote ischemic perconditioning，RIPe)，即发生缺血事件发生后再灌注治疗前，在缺血过程中应用的远隔缺血适应。

3.远隔缺血后适应(remote ischemic postconditioning，RIPostC )，即缺血事件获得再灌注治疗后应用的远隔缺血适应。

远隔缺血适应治疗具有双重保护时间窗，即为：

(1) 即刻作用远隔缺血适应治疗后数分钟出现，持续2-3小时

(2) 持续作用远隔缺血适应治疗后后12-24小时出现，约持续3天

2.远隔缺血适应保护机制

体液机制

远隔缺血适应治疗远隔缺血适应训练过程中包含缺血期和缺血后再灌注期，缺血期缺血部位的组织会产生保护因子，当再灌注时，这些保护因子会随血液循环转运至靶器官。有研究显示血液循环中腺苷、一氧化氮等因子可以诱导心脑保护，提升缺血的心肌和神经细胞抵抗缺血一再灌注损伤能力。

神经机制

远隔缺血适应远隔缺血适应训练过程中通过上肢反复间断性的缺血刺激会使上肢神经将缺血刺激信号传导至心脏和大脑，从而产生保护作用。我们研究发现了，神经保护机制中的mTOR、TOPK、内质网应激等关键神经机制。此外，目前研究发现，脑血管闭塞患者，规律远隔缺血适应远隔缺血适应治疗后，能促进血管新生和侧枝血管重塑，明显改善缺血区脑组织血流灌注从而促进神经康复。

系统性全身反应

远隔缺血适应目前研究表明，缺血性脑卒中发生后，多种炎症因子表达和活性增加，参与了脑损伤的关键病理生理过程。

我们研究发现，反复远隔缺血适应远隔缺血适应训练，能显著增加外周血中的T淋巴细胞和B淋巴细胞数量，从而保护大脑免受缺血损伤。

3.远隔缺血适应与脑卒中防治

国内外研究表明，规律性的远隔缺血适应远隔缺血适应训练可提高脑缺血损伤患者脑灌注、改善脑代谢、促进侧枝循环建立、降低缺血性卒中复发风险、减小脑白质变性体积，改善认知功能。通过远隔缺血预适应仪进行远隔缺血适应训练，对重要生命体征和疼痛不适无显著影响，由于显著降低了炎性因子和促凝物质水平，因此对超高龄患者或已存在脑血管堵塞、既往出现脑出血的患者同样安全有效。

缺血性脑病

对于颈动脉支架植入患者，进行远隔缺血适应训练可以有效地减少术后新发脑梗死的发生率，且对急性缺血性卒中患者如在院前进行远隔缺血适应训练，可降低脑组织梗死风险，减少最终的脑梗死面积。

蛛网膜下腔出血

蛛网膜下腔出血是脑卒中的重要类型，约占所有卒中的8%，其急性期病死率高达70%以上，且幸存者可能会遗留有不同程度残疾和认知功能障碍。虽然目前能够应用介入和开放性手术治疗动脉瘤，但对出血本身并无有效治疗措施。国外研究团队对于栓塞或手术夹闭动脉瘤后的蛛网膜下腔出血患者应用远隔缺血适应治疗，结果发现患者的耐受性良好，并不影响患者脑血流动力学参数，且能够降低迟发型脑缺血发生率，改善患者神经功能预后。

脑出血

脑出血是脑卒中的第二大类型，但也是致死率最高且无有效治疗方式的卒中类型。宣武医院团队研究发现，脑出血后1小时远隔缺血适应治疗不增加血肿扩大风险。2018年国外团队研究发现，脑出血后连续应用远隔缺血适应治疗5天，血肿体积降低43%，患侧脑灌注提高24%。

颅内动脉狭窄

数据显示中国人群颅内动脉狭窄的比例非常高，大约高于欧美人群5~6倍。临床随机对照研究显示与对照组相比，症状性颅内动脉狭窄患者经过远隔缺血适应治疗后90 d和300 d的卒中复发率分别由23.3％下降至5％，由26.7％下降至7.9％。患者缺血侧的血流灌注获得明显改善，回复速度也进一步加快。同时，远隔缺血适应能减少颈动脉支架植入术术后栓塞发生率（由41.27％下降至15.87％），缩小术后新发梗死灶体积。

脑小血管病

随着我国人口老龄化进程的逐步加快，大部分60岁以上的老年人通过查体会发现脑白质变性。脑白质变性又被称作为脑白质疏松，与认知减退、睡眠治疗、记忆减退、中风等疾病相关，其中脑小血管病是脑白质变性的主要诱因之一。2017年载与Stroke杂志的一项研究表明远隔缺血适应训练可以显著减轻脑小血管病导致的脑白质损伤，改善脑血流灌注，减少腔隙性梗死事件，从而改善患者的认知水平。

冠状动脉粥样硬化心脏病预后

多项研究表明，对于稳定型冠心病患者择期行经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)或冠状动脉旁路移植术(CABG)治疗可有效改善心肌缺血，但患者术后易继发围术期心肌梗死。而远隔缺血适应训练可以降低介入手术后胸痛、ST段压低及围手术期心肌梗死的发生率、改善术后心肌酶学标志物水平，提高患者心脏手术的安全性。

目前远隔缺血适应治疗广受国内外专家的关注，并获批国家科技部十三五“重大慢性非传染性疾病防控研究”重点专项。缺血适应技术不仅适用于脑卒中领域，在预防高原反应及其并发症方面的疗效也得到了验证。目前，北京市援藏、援青干部在出发前均会先进行缺血适应训练，从而降低高原反应引起的红细胞增多症、眼底静脉血栓、三尖瓣返流和高血压等问题。心脑血管病作为一种常见的老年疾病，除了危害患者的健康，也逐渐促成了新的社会问题。远隔缺血适应治疗的的相关研究，将为心脑血管病防治做出不可小觑的贡献。