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靶向B细胞成熟抗原（BCMA）嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法已被证明对复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者有效。CART-ddBCMA是一种自体抗BCMA CAR-T细胞疗法，利用一种新的合成结合域，称为D域（D-Domain），代替了典型的单链抗体（scFv）结合位点，降低了免疫原性的风险，且高度稳定。美国麻省总医院癌症中心Matthew J. Frigault博士团队进行了一项多中心、开放标签、剂量递增的I期首次人体试验，这项试验的目的是评估在RRMM患者中应用CART-ddBCMA的安全性和有效性。

研究方法

本项试验针对的是既往接受过≥3种治疗方案或是三药难治（包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和CD38单克隆抗体）的RRMM患者。单采后，允许在制造过程中进行桥接治疗。患者在第-5至-3天接受氟达拉滨和环磷酰胺（30/300mg/m2/天）治疗，第0天输注CART-ddBCMA。剂量递增队列为100（DL1）和300（DL2）x106（±20%）CAR+ T细胞，然后在DL1剂量组进行扩展。主要终点是不良事件（AE）发生率，包括剂量限制性毒性（DLT）。其他终点包括缓解深度和持续时间（IMWG标准）、微小残留病（MRD，clonoSEQ）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。分别进行1个月和3个月随访的患者符合在RRMM患者中应用CART-ddBCMA的安全性和有效性的评估条件。

研究结果

截至2022年5月3日，31例患者（25例 DL1;6例 DL2）可进行安全性和疗效评估，中位年龄为66岁（范围：44-76），既往中位治疗线数为5线（3-16），其中12例（39%）患者有髓外病变（EMD）。

31例患者中28例出现细胞因子释放综合征（CRS），仅有1例患者（DL2）为3级，其他患者CRS均≤2级。7例患者出现了免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）（5例，≤2级；2例，3级），其中DL1（5%）和DL2（17%）剂量组各有1例3级ICANS。标准治疗使所有患者的CRS/ICANS在30天内消退，且无后遗症。

可评估患者的总缓解率（ORR）为100%，完全缓解/严格意义的完全缓解（CR/sCR）率为71%，≥非常好的部分缓解（VGPR）率为94%。31例中19例（61%）可评估患者达到MRD≥10-5的最佳效果。在DL1给药的前6例患者中，4例（67%）患者持续sCR超过18个月。

研究结论

两个剂量水平组（100和300x106 CAR+ T细胞）未达到最大耐受剂量（MTD）。100x106 CAR+T细胞被选为推荐2期剂量（RP2D）。CART-ddBCMA的CAR-T细胞活性高且细胞产量高。CART-ddBCMA的不良事件概况可能与其他CAR-T产品存在差异。未观察到组织靶向毒性。在RP2D组（n=25）中，无≥3级CRS，有1例（4%）3级ICANS。在所有患者（n=31）中，未观察到延迟性神经毒性或帕金森病事件。目前，已证明CART-ddBCMA治疗RRMM临床有效，ORR为100%，CR/sCR率和≥VGPR率分别为71%和94%。已经观察到超过18个月的持续缓解，包括EMD患者。关键的II期试验在今年启动。

参考来源：Matthew J. Frigault, et al. 2022ASCO.Abstract#8003.

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