那些“风口”上的明星减肥药

一个产品太过于畅销以至于商家不得不下架广告以免供不应求？当今商业化的世界还这样的奇事？别说，还真有。这款神奇的产品是一款明星减肥处方药Wegovy（司美格鲁肽注射液）（注：在美国处方药也可做广告）。Wegovy的爆红，可能也与特斯拉创始人马斯克的“网络带货”有些关系，据称马斯克2022年曾在社交媒体上表示，他在一个月内减重十多公斤的秘诀之一就是这款处方药。

网传马斯克减重前后的对比照。

Wegovy的减肥疗效的确引入瞩目。在一项研究中，这款药物在一年多的时间可让肥胖受试者减重16%，这一效果几乎是以往同类药的两倍。[1] Wegovy这种处方药需与医生批准的运动、生活方式改变和低卡路里饮食计划一起使用，以帮助肥胖患者（BMI ≥ 30）或者超重（BMI ≥ 27）且具有其他超重相关疾病的患者减肥。

考虑到当前多个国家肥胖率的居高不下，肥胖及超重带来了一系列健康问题和社会心理压力，巨大的减肥需求已经让Wegovy这类减肥药物站在了市场的风口上。Wegovy大买特买，已经让其制造商丹麦诺和诺德成为欧洲市值最高的公司之一。

但是，我们真的认识、了解这些明星减肥药吗？它们安全吗？BMI正常的普通人群能不能使用？最近，科学记者McKenzie Prillaman在Nature 杂志的新闻特写（News Feature）栏目发表评论，通过4个问题，讨论了目前科学界对这些减肥药的认知。[2]

图片来源：Karol Banach / Nature

问题1：这些药物如何起作用？

这些药物似乎会降低使用者的食欲，但确切机制还在研究中。司美格鲁肽是一类长效胰高糖素样肽-1（GLP-1）类似物，这种肽类激素具有激动GLP-1受体的作用，能够响应食物并刺激胰腺制造胰岛素。司美格鲁肽原被用于与适当的饮食控制和运动计划一起控制2型糖尿病患者的高血糖，然而，研究人员在临床实验中发现药物有一个令人惊讶的“副作用”——让人食欲下降。GLP-1的受体存在于脑部，与食欲调节相关。由于GLP-1类似物在人体内存在的时间长于天然GLP-1，因此会持续激活GLP-1受体，诱导使用者产生饱足感，减缓胃部排空，并降低了吃东西带来的满足感。

另一类激素，葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP），也是减肥药研究的热点。有趣的是，以往研究人员认为关闭GIP受体能产生减肥效果，近年来却发现，激活GIP受体也有显著的减肥效果，且降低了GLP-1类似物的恶心、呕吐等胃肠道反应。[3]因此，有的制药公司希望开发能同时激活GIP和GLP-1受体的药物，例如礼来公司的Mounjaro，有的则希望开发出关闭GIP和激活GLP-1受体的药物，例如安进公司的候选药物。

肠道激素胰高血糖素是第三个研究热点。它能够通过激活肝脏的胰高血糖素受体，启动一个分解器官脂肪、刺激交感神经系统、促进能量消耗的过程。代表性药物是针对胰高血糖素、GIP和GLP-1三个受体靶点的retatrutide。然而，刺激交感神经系统会带来心率和血压增高的潜在风险，这引起了部分研究人员的关注。

目前，几家制药公司针对这些受体研发的减肥药物正在进行中，至少有10种化合物进入到临床试验阶段，并可能很快上市。

问题2：哪些人使用会有减肥效果？

研究人员也发现，不是每个使用者都有减肥效果，其中的原因目前并不完全清楚。由于导致肥胖的内外因素很多，例如遗传因素、睡眠不足、长期慢性压力、久坐不动等都可能影响代谢率和体重。其中的很多因素也可能会影响到减肥药的治疗效果。因此，Wegovy需与医生批准的运动、生活方式改变和低卡路里饮食计划一起使用，才能在超重患者中取得减肥效果。

研究人员正着手分析谁能够受益于激素类似物型减肥药。有的研究从肥胖患者的代谢速率和进食后的饱足感着手，有的研究则从患者的遗传基因上找原因。目前，这些研究也取得了一些进展，他们发现，患者是否同时患有2型糖尿病、起始体重、性别等因素都会影响治疗效果。[4,5]

问题3：药物使用是否存在长期风险？

这些减肥药物的短期不良反应多与消化问题相关，例如存在恶心、呕吐、腹泻，导致一部分人只能停药。有的研究发现，GLP-1类似物的使用增加了肠道梗阻风险，[6] 甚至有少数使用者出现自杀念头。这些药物减掉的不仅仅是脂肪，一项研究发现，司美格鲁肽减掉的体重中，肌肉和骨骼组织占比40%。[7] 而且，此类减肥药物或多或少存在长期使用的依赖性，因为停药会出现体重反弹。

这类减肥药物长期使用是否存在风险是一个具有争议的话题。一部分专家认为药物长期使用的负面影响在若干年后会显现，另一部分专家则乐观的认为这些药物中的早期类型，已经经受住了考验，目前没有发现不良影响。有的专家主张先用强效药，再逐步过渡到温和类型，以最小化潜在的药物不良影响。然而，对于青少年使用这类减肥药物的利与弊，学术界存在着更大的争议。

问题4：这些药物正在改变我们对肥胖的看法吗？

这一批减肥药物的问世，让药物研发者和临床医生欣喜若狂，他们似乎看到“隧道尽头的曙光”。研究人员认为，肥胖具有慢性病的生物学基础，并非是因为“缺乏毅力”，减肥仅仅依靠多运动和节食是不够的。大脑会发出指令，告诉我们何时、如何进食，而这些减肥药所做的就是在欺骗大脑。

然而，也有专家对此提出担忧，这些药物的爆火，本身就让体重问题更加污名化，且有可能加剧饮食失调和体重羞耻感，让人们更容易遭受“以瘦为美”的饮食文化和社会认知的无形压力。事实上，社会对肥胖存在过度焦虑现象，有研究发现，约30%的被认为肥胖者，从代谢角度（血压、胆固醇水平等）来看身体相当健康。[8]

“无论胖瘦，都可以很健康”，加拿大阿尔伯塔大学的Geoff Ball说，“这个世界上并不存在‘正确’的体重。” [2]

【X-MOL提示：本文内容仅属学术研究范畴，不能指导临床药物的使用。任何药物的使用与停用，都应以医嘱为准！】

参考文献：

1. Rubino, D. M. et al. Effect of Weekly Subcutaneous Semaglutide vs Daily Liraglutide on Body Weight in Adults With Overweight or Obesity Without Diabetes: The STEP 8 Randomized Clinical Trial. JAMA, 2022, 327, 138–150. DOI: 10.1001/jama.2021.23619

2. Prillaman M. Four key questions on the new wave of anti-obesity drugs. Nature, 2023, 620, 28-30. DOI: 10.1038/d41586-023-02445-4

3. Borner, T. et al. GIP Receptor Agonism Attenuates GLP-1 Receptor Agonist–Induced Nausea and Emesis in Preclinical Models. Diabetes, 2021, 70, 2545–2553. DOI: 10.2337/db21-0459

4. Acosta, A. et al. Selection of Antiobesity Medications Based on Phenotypes Enhances Weight Loss: A Pragmatic Trial in an Obesity Clinic. Obesity, 2021, 29, 662–671. DOI: 10.1002/oby.23120

5. Jastreboff, A. M. et al. Triple–Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity — A Phase 2 Trial. N. Engl. J. Med., 2023, 389, 514-526. DOI: 10.1056/NEJMoa2301972

6. Faillie, J.-L. et al. Incretin-Based Drugs and Risk of Intestinal Obstruction Among Patients With Type 2 Diabetes. Clin. Pharm. Therap., 2022, 111, 272–282. DOI: 10.1002/cpt.2430

7. Wilding, J. P. H. et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N. Engl. J. Med., 2021, 384, 989–1002. DOI: 10.1056/NEJMoa2032183

8. Tomiyama, A., et al. Misclassification of cardiometabolic health when using body mass index categories in NHANES 2005–2012. Int. J. Obes., 2016, 40, 883–886. DOI: 10.1038/ijo.2016.17

（本文由天生西南供稿）

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