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多发性骨髓瘤（MM）作为血液系统第二大常见恶性肿瘤，通过治疗后可进入疾病缓解的平台期，但该疾病目前不可治愈，最终会复发。而随着复发次数的增加，出现多药耐药，后期肿瘤增殖加快，疾病可能会出现急剧恶化，最终进入复发难治阶段。因此，在疾病早期阶段进行高效的治疗，加深缓解程度，延长疾病平台期十分重要。

（MM作为易复发的血液系统恶性肿瘤，多次复发后疾病急剧恶化）

自2003年硼替佐米上市以来，随着蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂的应用，大大提高了多发性骨髓瘤患者的生存期，而近年来靶向治疗、CAR-T细胞治疗的兴起，又给难治复发性多发性骨髓瘤的治疗带来新的希望。那么难治复发性多发性骨髓瘤在免疫及靶向治疗领域又有哪些新突破？高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院郭玥潞医生，为我们进行详细解读。

难治复发性多发性骨髓瘤的免疫

及靶向治疗中，都有哪些新突破？

难治复发性多发性骨髓瘤的免疫及靶向治疗手段目前有很多，包括单抗、双抗、抗体偶联药物、CAR-T细胞治疗、免疫检测点抑制剂、BCL-2抑制剂、XPO1抑制剂以及疫苗等。而单抗、双抗、抗体偶联药物以及CAR-T治疗等的原理类似，就是通过免疫和靶向治疗，增强人体的获得性免疫力，以增强杀伤肿瘤细胞的作用，而每种治疗方法又有各自的特点和差别（如下图所示）。

（一）单克隆抗体/单抗

目前单抗应用较多的靶点包括CD20、CD30、CD19以及CD22等；针对多发性骨髓瘤的单抗主要是靶向CD38的达雷妥尤单抗（Daratumumab）。

达雷妥尤单抗单药治疗的客观缓解率（ORR）为31.1%，但联合来那度胺（Revlimid）和地塞米松（Dexamethasone）时，ORR可达92.9%；联合硼替佐米（Bortezomib）和地塞米松时，ORR可达82.9%。

因为达雷妥尤单抗在各种治疗组合中都表现出良好的疗效，自2016年起，含达雷妥尤单抗的治疗方案逐步获得批准用于复发难治多发性骨髓瘤和不适合移植的新诊断多发性骨髓瘤的治疗。目前达雷妥尤单抗还可以进行皮下注射，给药方式更为便利，相关并发症也更低，且有数据表明，皮下注射与静脉注射的疗效无显著差异。

伊沙妥昔单抗（Isatuximab）也是针对CD38的一种单克隆抗体，它的结合位点与达雷妥尤单抗有所不同，有数据表明，与泊马度胺（Pomalidomide）和地塞米松联用时，该方案的ORR可达57%。

另外一种CD26的单克隆抗体主要针对表达在细胞外的CD26，从而达到杀伤肿瘤的作用。一项研究显示，与CD26阴性相比，CD26阳性的患者加入CD26单抗后能够看到多发性骨髓瘤的增长明显被抑制。

（二）双特异性抗体/双抗

目前应用于多发性骨髓瘤的双抗药物有很多，BCMA与CD3的双抗的ORR约在60%-80%，北京高博博仁医院目前有一项BCMA-CD3的临床试验，患者可以联系我们评估是否符合入组临床试验的条件。另外还有CD38、GPRC5D、FcRH5与CD3的双抗也正在研究当中。

（三）抗体偶联药物

抗体偶联药物的主要原理是该药物可以连接肿瘤细胞和细胞毒性药物，通过直接或者旁观者效应起到杀伤肿瘤细胞的作用。目前血液肿瘤常用ADC药物的靶点包括CD30、CD22、CD79b、CD19、CD25、CD37、CD70、CD56、CD74、CD138、CD269等。

目前CD30的ADC药物已经在霍奇金淋巴瘤及T细胞肿瘤治疗中取得了良好疗效，针对CD22、CD79b的也是常见的ADC药物。针对CD19、CD22、CD25、CD37的ADC药物目前正在试验中。

多发性骨髓瘤的ADC药物主要针对BCMA、CD38、CD138、CD56、CD74、CD46等靶点，ORR可达60-78%。

（四）CAR-T细胞治疗

CAR-T细胞治疗与单抗、双抗及抗体偶联药物的原理十分相似，不同之处在于CAR-T为细胞制剂而不是药物，CAR-T细胞能够在体内大量扩增，从而产生强大的肿瘤杀伤作用。

目前多发性骨髓瘤BCMA CAR-T的研究有很多，ORR高达80%-100%。除此之外，CD19、CD38、CD70、CD138等靶点的CAR-T应用也在火热的研究当中。另外，CAR-NK细胞治疗目前仍处于动物研究阶段，试验表明其能够降低肿瘤细胞。

（五）“疫苗”药物

在T细胞识别杀伤肿瘤的过程当中，树突状细胞（DC细胞）起到了传递信号的作用， DC细胞为抗原递呈细胞，其在抗肿瘤过程中起到了“信号兵”作用。目前DC细胞的药物仍处于研发阶段。

（六）免疫检查点抑制剂

一项研究显示，应用PD-1联合泊马度胺和地塞米松治疗高危、难治复发性多发性骨髓瘤可以观察到细胞增殖明显下降，患者取得了良好的ORR，但治疗后部分患者出现肺损伤。因此，应用时需要评估风险与获益情况进行选择。

在另外一项细胞试验当中，PD-1联合来那度胺也初步显示出了促进细胞凋亡的作用。

（七）XPO1抑制剂

BOSTON研究共纳入了402例接受过1-3线治疗的多发性骨髓瘤患者，应用XPO1抑制剂联合Vd治疗与Vd方案进行对比。

研究结果显示，XPO1抑制剂联合Vd治疗具有高危细胞遗传学特征的多发性骨髓瘤的中位PFS达13.9个月，明显优于Vd组的9.5个月。

mPFS亚组分析显示，XPO1抑制剂的应用在高龄、肾功能不全以及高危患者当中也能够明显获益。

总的来说，多发性骨髓瘤的治疗目前有很多有效的治疗手段，包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、抗体类药物以及CAR-T细胞治疗等靶向及免疫治疗，在难治复发性多发性骨髓瘤方面，很多新药及新疗法也显示出了良好的疗效，患者朋友依然可以有很多治疗选择。

■ 专家介绍

郭玥潞医生

高博医学（血液病）北京研究中心

北京高博博仁医院

血液四科（成人淋巴瘤）十一病区 主治医师

中国女医师协会靶向专委会秘书。

近年来在国际大会EHA发表了多篇壁报，主题围绕难治复发性淋巴瘤的分子学特点及自体CART在难治复发性多发性骨髓瘤的应用等。

目前参与的临场研究项目：全人源BCMA-CART治疗多发性骨髓瘤I/II的临床研究、三种耐药的难治复发的多发性骨髓瘤中ELRANATAMAB的II期临床研究、CD19-CART治疗难治复发的弥漫大B细胞淋巴瘤的临床研究等。

专业方向：淋巴瘤（T/B）、多发性骨髓瘤等血液系统恶性肿瘤的免疫治疗。