刘心安儿

导读

2020年1月10-11日，2020年第六十一届ASH北京传达会在北京血液学分会的精心组织下顺利召开。本次会议邀请诸多专家教授，对第61届美国血液学会（ASH）年会上的新理论、新方法和新技术及国内外血液领域的最新进展进行解读，首都医科大学附属北京朝阳医院高文教授在CAR-T治疗、下一代免疫治疗和其他细胞治疗三个方面详细介绍了多发性骨髓瘤的免疫治疗。

CAR-T治疗多发性骨髓瘤的时机是否成熟？

从国内外几个代表性BCMA CAR-T（包括bb2121、JNJ4528等）治疗复发难治性（YRR）多发性骨髓瘤（MM）的研究结果来看，CAR-T治疗RRMM的疗效肯定，毒性可控。尽管BCMA CAR-T治疗RRMM的疗效好，但是很快会出现疾病复发，那么如何进一步提高CAR-T的疗效呢？

从目前BCMA CAR-T的耐药机制来看，主要有三方面。第一，CAR-T细胞本身的问题，比如CAR-T细胞耗竭和CAR-T细胞记忆性不足等。第二，从MM角度看，BCMA CAR-T治疗后出现BCMA抗原下调，BCMA阴性复发在理论上对同一CAR-T再治疗或其他靶位BCMA CAR-T治疗耐药。第三，在循环中可检测出BCMA CAR-T条件下，出现BCMA阳性复发可能与免疫微环境的抑制作用有关。

针对以上耐药机制，科学家们进行了双靶点CAR-T、其他靶点CAR-T、增加BCMA表达、与其他靶向药物联用、早线或一线应用CAR-T等一系列探索。

华中科技大学同济医学院附属同济医院的一项人源化BCMA CAR-T治疗复发难治性多发性骨髓瘤的研究共纳入18例患者，研究结果显示，客观缓解率为100%（其中包括4例既往鼠源BCMA CAR-T治疗后复发的患者，3例获得sCR，1例获得VGPR），sCR/CR率为70.6%，≥VGPR率为88.2%，整体安全性可控。

浙江大学医学院附属第一医院的一项全人化BCMA CAR-T治疗RRMM的研究共纳入24例患者，研究结果显示（如下图），ORR为87.5%，CR率为79.3%（sCR率为62.5%），中位PFS为16.6个月。

下一代BCMA CAR-T疗法bb21217，与PI3激酶抑制剂bb007共同培养以富集记忆样表型T细胞，记忆样表型的CAR-T细胞持续性好，输注后扩增强劲，发挥功能的时间长。其临床研究结果（如下图）显示，随时间延长缓解深度加深，10个月时仍可观察到CR的出现。

对于双靶点CAR-T治疗，大家非常担心的是脱靶问题，但从目前的试验数据来看，疗效还是值得肯定的。苏州大学附属第一医院应用双靶点CD19及BCMA CAR-T序贯输注治疗RRMM（n=28）的结果显示，安全性与单靶点CAR-T相似，ORR为86%，sCR/CR率为54%，中位PFS为15个月，2年OS为56%。华中科技大学同济医学院附属协和医院使用BCMA和CD38双特异性CAR-T治疗RRMM的结果显示，ORR为90.91%（20/22；12例sCR，2例VGPR，5例PR，1例MR），MRD阴性率为81.8%（18/22），中位PFS未达到，9个月PFS率为78.87%，安全性可控。

综上所述，CAR-T治疗多发性骨髓瘤整体疗效肯定，毒性可控。但是缺乏长期随访数据，复发及耐药仍是一个很大的问题，另外还有输注前CAR-T构建失败，患者病情进展的问题。所以总体来看，CAR-T治疗多发性骨髓瘤的时机还不是很成熟。

下一代免疫治疗方法

01

免疫检查点抑制剂之PD-1抑制剂

PD-1抑制剂pembrolizumab（帕博利珠单抗）治疗RRMM的单药活性有限，而与免疫调节剂（IMID）联合的1/2期临床试验非常有前景，帕博利珠单抗联合来那度胺/地塞米松的ORR为76%，帕博利珠单抗联合泊马度胺/地塞米松的ORR为60%。但是，Kyenote183和Kyenote185这两项3期临床研究结果均显示联合治疗组与单药治疗组之间的总缓解率和进展时间无差异，联合治疗无临床获益，毒性及死亡率增加。因此2017年7月，美国FDA已暂停了Kyenote183和Kyenote185研究。

02

ADC（抗体药物偶联物）

belantamab mafodotin（GSK2857916）是一种抗BCMA ADC，在其2期随机研究中，97例患者接受2.5剂量治疗（中位7线治疗，100%达雷妥尤单抗[Dara]耐药），99例接受3.4剂量治疗（中位6线治疗，97%达雷妥尤单抗[Dara]耐药）。研究结果显示，2.5剂量中位PFS为2.9个月，3.4剂量中位PFS为4.9个月，中位OS未达到。其他靶位，如抗CD38 ADC等正在研发中。

03

双特异性抗体

BCMA BiTE AMG-420的1期临床研究中，中位4线治疗，31%的患者CD38单抗耐药（n=42），研究结果显示，细胞因子释放综合症（CRS）发生率为38%，2.4%为≥3级，无≥3级中枢神经系统毒性，ORR为31%。

另外，在一种靶位BCMA免疫治疗耐药后，序贯另外一种可能有效！

综上所述，从目前的临床试验结果来看，ADC、CAR-T和双特异性抗体的疗效都很好，但免疫检查点抑制剂的作用尚不明确。另外，在副反应的处理、最佳联合治疗方案、合适治疗时机选择等方面还存在很大的问题，在ADC、CAR-T和双特异性抗体之间如何选择目前也尚不明确。

其他细胞治疗

目前正在研究的其他细胞治疗主要包括疫苗、抗原特异性TCR-T细胞、人工抗原呈递细胞（APC）和骨髓浸润淋巴细胞（MIL），但此类疗法距临床应用还有一定距离。

DC与MM融合细胞接种治疗NDMM的2期研究结果显示，≥VGPR率为78%（47%≥nCR，31%VGPR），2年PFS率为57%。最常见的毒性是疫苗注射部位的红斑和硬结，其他常见副作用为暂时性瘙痒、皮疹、疲劳、发烧和肌肉痛。疫苗相关毒性为1-2级。

NY-ESO1 TCR-T细胞治疗RRMM的1/2期研究中，患者中位3线治疗，35%为高危，25%既往接受过ASCT。研究结果显示≥VGPR率为80%（70%≥nCR，10%VGPR），中位PFS为19.1个月。T细胞扩增并归巢至骨髓，持续存在。治疗耐受性好。

纳米级人工APC（无细胞T细胞扩增平台）是直径为50-100nm的顺磁性右旋糖酐铁纳米粒子，经主要组织相容性复合物（MHC）-肽功能化处理，可结合并激活抗原特异性TCR；另外经协同刺激抗体CD28功能化处理，可促进对效应T细胞的刺激。

骨髓浸润淋巴细胞（MIL）治疗MM的首个临床研究结果显示，22例患者（45%为复发难治）在ASCT后输注了MIL，ORR为54%，CR率为27%，PR率为27%，中位PFS为18个月。在输注后180天和360天时，CR患者的肿瘤特异性T细胞的增加倍数比其他缓解状态的患者更高。

最后，高文教授总结道：从目前的临床研究数据来看，CAR-T治疗多发性骨髓瘤疗效肯定，但成为MM的常规治疗目前时机还不成熟；免疫检查点抑制剂治疗MM的作用暂不明确；从临床前研究和有限的早期临床研究结果来看，ADC及双特异性抗体疗效肯定，但还需进一步长期随访数据支持；而其他细胞治疗方兴未艾，值得进一步探索。